L'hypothèse glutamatergique de la schizophrénie

Rédigé et vérifié par le psychologue Sergio De Dios González

Écrit par María Alejandra Castro Arbeláez

Dernière mise à jour : 27 décembre, 2022

La schizophrénie est un trouble complexe qui touche environ 1 % de la population mondiale, étant l’une des causes les plus importantes d’invalidité chronique. Bien qu’il y ait actuellement peu d’accord sur son étiologie, il a été lié à des altérations de la neurotransmission glutamatergique au cours des dernières années. Ainsi, l’hypothèse glutamatergique de la schizophrénie se présente comme une nouvelle approche de la cause et du traitement possible de ce trouble mental, dont le protagoniste est le mécanisme du glutamate.

Cette hypothèse met en évidence l’échec d’un neurotransmetteur appelé glutamate. Le processus qui se produit est une hypofonction du glutamate. Pour mieux comprendre le mécanisme de ce neurotransmetteur dans la schizophrénie, il est important de savoir comment il fonctionne et ce qu’est la schizophrénie. Allons en profondeur.

L’excès de glutamate agit sur différents récepteurs, activant les processus neurotoxiques.

Qu’est-ce que le glutamate ?

Le glutamate est l’un des principaux neurotransmetteurs du système nerveux. Il est responsable de 80% de l’énergie consommée par notre cerveau. De plus, elle participe à certains processus du métabolisme, à la production d’antioxydants, au système moteur et sensoriel, aux émotions et au comportement.

Ce neurotransmetteur agit en mesurant les réponses excitatrices et intervient dans les processus de neuroplasticité, c’est-à-dire la capacité de notre cerveau à s’adapter à la suite d’une certaine expérience. Elle intervient également dans les processus d’apprentissage et est liée à d’autres neurotransmetteurs tels que la GABA et la dopamine.

Lorsque le glutamate est libéré par les vésicules synaptiques, il active différentes voies. De plus, ce neurotransmetteur est associé à un autre, le GABA, son précurseur. Le GABA fonctionne en désactivant les voies qui ont activé le glutamate, de sorte qu’il est antagoniste du glutamate.

D‘autre part, le glutamate intervient dans l’information cognitive, mémorielle, motrice, sensorielle et émotionnelle. Ce n’est pas un hasard si sa relation avec la schizophrénie a commencé à être étudiée, compte tenu de son fonctionnement cognitif et comportemental.

Qu’est-ce que la schizophrénie ?

La schizophrénie est un trouble mental grave qui affecte grandement la qualité de vie d’une personne. Selon le manuel diagnostique et statistique actuel des troubles mentaux, les symptômes suivants se manifestent généralement :

• Des hallucinations : ce sont des perceptions visuelles ou auditives qui n’existent pas
• Des délires : ils ont à voir avec la certitude qu’une personne a de quelque chose qui n’est pas vrai. C’est-à-dire qu’il s’agit d’un jugement ou d’une fausse croyance que l’individu détient avec une grande conviction
• Un langage désorganisé : utilisation confuse du langage. Par exemple, déraillement fréquent ou incohérence
• Des symptômes négatifs : il s’agit de la présence d’apragmatisme (manque d’énergie pour bouger) ou d’une diminution de l’expression émotionnelle.
• Comportement désorganisé ou catatonique

Pour qu’il s’agisse de schizophrénie, deux ou plus de ces symptômes doivent être présents dans un délai d’un mois, ou moins s’ils ont été correctement traités, et les signes continus de déficience doivent persister pendant au moins 6 mois. Il devrait également y avoir une détérioration du fonctionnement d’un ou de plusieurs domaines majeurs (travail, relations, soins personnels).

D’autre part, la maladie est exclue lorsque ces symptômes sont dus aux effets d’une substance. De plus, s’il y a des antécédents de troubles du spectre autistique, la schizophrénie n’est diagnostiquée que si les hallucinations et les délires sont graves.

Les origines de l’hypothèse glutamatergique

L’hypothèse glutamatergique est née pour tenter de répondre au besoin croissant de trouver une théorie pour expliquer cette maladie, car malgré l’existence de certaines théories, elles n’étaient pas suffisantes pour comprendre le mécanisme de la schizophrénie.

Ainsi, on a d’abord pensé que la schizophrénie était causée par un problème lié à la dopamine. Plus tard, les chercheurs se sont rendu compte que le glutamate jouait un rôle clé en plus de la dopamine et qu’il pouvait être lié à la maladie. Ceci a donné lieu à l’hypothèse glutamatergique selon laquelle la schizophrénie est causée par une hypofonction du glutamate dans les projections corticales. C’est-à-dire une diminution de la fonction normale de ce neurotransmetteur dans la région corticale du cerveau.

Cependant, l’hypothèse glutamatergique de la schizophrénie n’exclut pas l’hypothèse dopaminergique. En effet, on peut supposer que lorsque l’hypofonctionnement du glutamate se produit, une augmentation de l’apport en dopamine est générée. C’est-à-dire que cette hypothèse est un complément à la théorie de la dopamine.

Les neurones glutamate génèrent une activité dans les interneurones GABA, qui à leur tour inhibent les neurones glutamatergiques. Ils préviennent ensuite l’hyperactivation et empêchent ainsi l’apparition d’un excès de glutamate. Ce processus permet d’éviter la mort neuronale. Dans la schizophrénie, ce système est affecté.

Les récepteurs intervenant dans l’hypothèse glutamatergique.

Comme mentionné ci-dessus, l’hypothèse glutamatergique est associée à un dysfonctionnement des récepteurs glutamatergiques, puisque dans la schizophrénie, ils génèrent moins d’activité corticale et donc l’apparition de certains symptômes. En d’autres termes, lorsque les récepteurs glutamatergiques ne jouent pas le rôle qu’ils devraient jouer, ce trouble se produit.

L’importance de ces récepteurs a été découverte lorsqu’ils ont été administrés par voie intraveineuse avec des substances qui les ont bloqués et qui, à leur tour, ont causé des symptômes cognitifs et comportementaux semblables à ceux qui se produisent dans la schizophrénie.

D’autre part, les récepteurs que le glutamate a et qui ont également été étudiés dans la schizophrénie sont les suivants :

• Les ionotropes. Ce sont des récepteurs qui interagissent avec les ions, comme le calcium et le magnésium. Par exemple, le récepteur NMDA, AMPA et kaïnate. De plus, ils se caractérisent par la transmission de signaux rapides.
• Les métabotropes. Ce sont des récepteurs qui se lient aux protéines G et sont caractérisés par une transmission lente.

Il convient de souligner que, s’il y a certains résultats, il y en a d’autres qui sont contradictoires. Les récepteurs ionotropes les plus fréquemment étudiés et les plus efficaces sont les NMDA. L’action de l’AMPA et des récepteurs kainate a également été étudiée, mais les résultats ne sont pas consolidés.

De plus, lorsque les récepteurs NMDA fonctionnent mal, ils causent la mort neuronale, et donc des dysfonctionnements comportementaux, typiques de la schizophrénie. De plus, pour les récepteurs AMPA et kaïnate, des données cohérentes provenant de différents auteurs sont nécessaires pour que l’information soit considérée comme pertinente.

Les récepteurs métabotropes, par contre, sont associés à la protection neuronale. Lorsqu’ils sont modifiés, l’action du glutamate est réduite. Par conséquent, ils causent des problèmes de comportement, typiques de la schizophrénie. De plus, il existe plusieurs études qui abordent le domaine thérapeutique de la schizophrénie.

Les possibilités thérapeutiques basées sur l’hypothèse glutamatergique

À partir de l’hypothèse glutamatergique, on a créé des substances pharmacologiques qui tentent d’imiter le rôle des récepteurs du glutamate. Apparemment, de bons résultats ont été obtenus à titre expérimental.

Cependant, cela ne signifie pas que le processus est simple ou que le traitement est efficace. Il n’est pas facile de contrôler l’activation des récepteurs et une suractivation pourrait être nuisible. De plus, comme les études ont mis l’accent sur les symptômes globaux plutôt que sur les domaines, et que la plupart ont été faites sur des animaux, nous ne pouvons pas connaître avec certitude la relation exacte entre un symptôme et l’emplacement du cerveau chez les humains.

L’hypothèse glutamatergique est une grande avancée, mais il ne faut pas oublier que dans la schizophrénie il y a non seulement des facteurs biologiques mais aussi des facteurs environnementaux qui rentrent en compte. Les recherches futures pourraient combiner plusieurs aspects pour mieux comprendre ce trouble. Une approche holistique serait peut-être utile pour comprendre tous les facteurs associés à ce trouble.

Références bibliographiques

Gaspar,P.A., Bustamante, L.M., Silvia,H., & Alboitiz, F. (2009). Molecular mechanisms underlyng glutamatergic dysfunction in schizophrenia : terapeutic implications. Journal of neurochemestry, 111, p. 891-900.